/İmmünoterapi :
İmmünoterapi

İmmünoterapi :

Bağışıklık sistemimiz kendinden olanla olmayanı birbirinden ayırma yeteneğine sahiptir. Ancak bu yetenekte bir sorun meydana geldiğinde durum farklı bir hal alabilir. Böyle bir durumda da öz tolerans kaybı yani bağışıklığın kendi doku , hücresine saldırdığı bir durum gerçekleşecektir. Bağışıklık sisteminin doğal yolla kendine toleransı nasıl geliştirdiğinin anlaşılması bu otoimmün hastalıkların tedavisi için bir anahtar görevi görecektir.

Bunlar üzerine geliştirilen immünoterapi tedavi yöntemleri farklı şekildedir. Ama hepsinin amacı aynıdır. Pankreasa karşı bağışıklık saldırısını durdurmak , toleransı sağlamaktır.

İmmünoterapi ” olarak isimlendirilen bu yaklaşım , bağışıklık sistemini eğitmekle birlikte bağışıklık hücrelerine beta hücresine saldırmaması gerektiğini öğretiyor. Tedavilerde peptidler ( pankreasın insülin üreten beta hücrelerinde bulunan protein moleküllerinin küçük parçaları ) içeren enjeksiyonlar kullanılıyor.

Tip 1 Diyabet Nedir ?

Tip 1 diyabet insülin üreten beta hücrelerine karşı immünolojik tolerans kaybının yaşandığı bir otoimmün durumudur. Ki böyle bir durumda katil T hücrelerinin bu hücrelere saldırması söz konusudur.

Tedavi Yaklaşımları :

Antijene Özgü İmmünoterapi ( ASI ) :

Bu tedavi yönteminde hastaya hastalıkla ilişkili antijenler ( peptidler örneğin proinsulin) uygulanır. Peptid İmmünoterapi bu yöntemin bir şeklidir.

Peptid İmmünoterapi ( PIT ) :

Otoimmün ve alerjik hastalıklar , bireyin öz antijene ( kendi vücudundakine ) veya zararsız bir çevresel antijene uygunsuz bir immünolojik tepki verdiği zaman ortaya çıkar. Antijen-reaktif T hücreleri aktive olur , çoğalır ve düzenleyici T hücre havuzu artık immün tepkisini kontrol edemez ki buda immün homeostazının kaybına neden olur. Peptid immünoterapi , düzenleyici T-hücre ( Treg ) havuzunun genişlemesi ve patojenik T-hücre popülasyonunun delesyon ( silinme ) ve / veya anerjisi yoluyla immün homeostaziyi onarma potansiyeli sunar.

Şekil 1 : Yüksek oranda çözünür peptitler olgunlaşmamış dendritik hücreler tarafından alınır ve antijene özgü CD4 + T hücrelerine sunulur. CD4 + T hücreleri, üç potansiyel kaderden birine sahiptir; ölüm, anerji veya düzenleyici bir T hücre fenotipinin genişlemesi / oluşumu. Düzenleyici T hücreleri, patojenik T hücresini, IL-10 salgılanması yoluyla baskılar. Her peptid, farklı bir düzenleyici T hücresi popülasyonunu indükleme kapasitesine sahiptir.

Ek Not : Bu immünoterapi (ASI) uzun zamandır, beta tip hücrelere karşı immün toleransı indüklemek ( başlatmak , uyarmak ) veya eski haline getirmek için umut verici bir strateji olarak kabul görmüştür.

Hücre Bazlı İmmünoterapi ( Cell based immunotherapy ) :

Bunda ise Tolerojenik dentritik hücrelere veya düzenleyici T hücre ( treg’ler ) aşılarına dayalı immün supresyon ( bağışıklığı baskılama ) stratejisi yer alır. : Bu yöntemlerde dentritik hücreler , Tregler ( Düzenleyici T hücreleri ) kullanılır.

Tolerojenik dentritik hücreler ( tolDC’ler ) otolog sistemde hastaların periferik kanının monositlerinden üretilir. Bu hücreler (DC’ler) oldukça etkili özel antijen sunan hücreler (APC’ler) ve immün yanıtların merkezi düzenleyicileridir. Düzenleyici T hücreleri ( treg ) ise immün tolerans için son derece önemlidir. Ve yapılan çalışmalar göstermiştir ki bu hücreler inflamasyonu azaltma da etkili. İmmünoterapi tedavi yöntemlerine toleransı sağlaması için Treg’leri dahil ettiğimiz gibi tolerojenik DCleri ve M2 makrofajları da dahil edebiliriz.

Peki Nedir Bu İmmün Tolerans ?

İmmün tolerans : bağışıklık sisteminin tepkisine neden olan antijenlerin tepki almadığı / zarar görmediği bir süreçtir. Yani bu durumda bağışıklık sistemi tepki göstermez. Bir bireyin kendi antijenlerine karşı self-toleransı hem merkez toleransı hemde periferik tolerans mekanizmalarıyla sağlanır. Ancak sebebi tam olarak bilinmeyen faktörlerin etkilediği toleranstaki bozulma ile vücudun bağışıklığının kendi hücrelerine zarar verdiği otoimmün hastalıklar ( tip 1 diyabet mellitus , ve diğerleri : multiple skleroz ( MS hastalığı ) , psöriazis , sistemik lupus eritematozus gibi ) gelişir.

Antijen : Bağışıklık sistemi tarafından tanınan molekül veya molekülün parçası.

Düzenleyici T hücreleri ( Treg’ler ) : Katil T hücrelerini kontrol altında tutmakla görevlidirler. Aynı zamanda bağışıklık tepkilerini baskılarlar.  

Otoreaktif T hücreleri : Bu hücreler insülin üreten beta hücrelerinin yıkımına aracılık eder.

İmmünoterapi Üzerinde Çalışan Yerler :


Yapılan Çalışmalar :

Yeni Bir İmmünoterapi Yaklaşımı : Peptid Yüklü Altın Nano parçacıklarının Cilt Altına Mikron Jet İle Enjeksiyonu

Çalışmada yetkili Prof. Dayan düşüncelerini şöyle açıklamıştır. “ Altın tesirsiz ve yararlı görünen antienflamatuar özelliklere sahip.

Bu Yeni EE-ASI yaklaşımı ( The Enhanced Epidermal ) , aşılamaya benzer olsa da, düzenleyici T hücrelerini ( Treg ) aktive ederek otoimmün tepkilerine son vermeyi amaçlar. Vücuda giren nanopartiküller , dendritik hücreler tarafından etkili bir şekilde alınır.

Temel olarak , bu yaklaşımla protein parçaları bir bireyin vücuduna inflammasyona yol açmayacak şekilde konur. Buradaki amaç, vücudu, proteini kendi protein repertuarının bir parçası olarak tanıması konusunda teşvik etmektir. Bağışıklık sistemi normalde , reaksiyona girebilecek herhangi bir T hücresini tahrip ederek veya diğer T hücrelerinin zarar vermesini önleyen koruyucu veya düzenleyici T hücreleri geliştirerek kendi proteinlerini gelecek tepkiye karşı korur. ” EE-ASI ”olarak isimlendirilen bu yaklaşımda da amaç, insülin üreten beta hücrelerinin proteinlerine özgü düzenleyici T hücrelerinin sayısını artırmak ve böylece onlara zarar gelmesini önlemektir.

2016 yılında yapılan çalışmalarda ciddi bir yan etki olmamakla birlikte iyi tolere olmuştur.

Çalışmanın ilk sonuçları ümit verici: adacık hücrelerindeki peptit parçalarının altın nanoparçacıklara etkin bir şekilde bağlanmasının mümkün olduğu bulunmuştur.

Araştırmacılar :

Prof. Dr.B. O. Roep

Hakkında :

Bart O. Roep , Hollanda’daki Leiden Üniversitesi Tıp Merkezinde Diyabettoloji, İmmünopatoloji Profesörü ve Ulusal Diyabet Merkezinin Başkanıdır. Bununla birlikte Diyabet İmmünoloji Anabilim Dalı Kurucu Başkanı ve Profesörüdür.

Roep’in misyonu, insanlarda tip 1 diyabetin nedenini anlamak ve bu bilgiyi tip 1 diyabetin tedavisini amaçlayan immün müdahale tedavisi için yenilikçi stratejilere dönüştürmektir.

Odaklandığı araştırmalar ;

Tip 1 diyabet

İmmünoloji

İmmünoterapi

Gen tedavisi

Hollanda’daki araştırmacılar, daha önce stres altındaki beta hücrelerinin, bağışıklık tepkisini indükleyebileceğini gösteren bir mekanizmayı belirlemişti. Leiden Üniversitesi Tıp Merkezinde Profesör Roep liderliğindeki bu ekip, immünoterapi tedavisinin ardından bağışıklık sistemi tarafından hedeflenen kanser moleküllerini inceledi.

ve adaptif bağışıklık sistemi tarafından hedeflenen kanser hücrelerinin genetik dizisindeki bir hatanın, DNA dizisinin yanlış okunmasından kaynaklandığını tespit etti. Yanlış okunan DNA dizisi, kanserli hücrenin işlevsel olmayan bir protein yapmasına neden oldu. Ki böyle bir hücrenin de bağışıklık sistemi tarafından yok edilmesi söz konusu.

Ekibe göre aynı tipte hata tip 1 diyabette de var. Yani bu demektir ki Beta hücreleri bağışıklık sistemi için hedef haline gelen protein üretiyor. Bunun sebebi insülin geninin yanlış okunması. İnsülin genindeki bu hatanın beta hücreleri stresle karşılaştığında meydana geldiği iddia ediliyor.

Bulgular , tip 1 diyabette beta hücrelerinin kanser tümörleri için immonoterapi alan hastalardaki bağışıklık tepkilerine benzer bir mekanizmayla yok edildiğini gösteriyor.

Prof. Mark Peakman

Klinik İmmünoloji Profesörü , Diyabet Anabilim Dalı Başkanı.

Kings College London immünobiyoloji bölümünde profesör olan Peakman tip 1 diyabet için immünoterapi tedavileri üzerinde çalışmaktadır.

Hakkında :

Mark Peakman Londra’daki College College’da tıp eğitimi aldı ve klinik immünoloji alanında lisansüstü eğitimini sürdürdü. Tip 1 diyabetteki bağışıklık sistemi çalışmalarına dayalı doktora derecesini aldıktan sonra Pittsburgh Üniversitesi’nde kıdemli bir klinik araştırma bursu düzenledi. Daha sonra İngiltere’ye döndü. Şu anda da King’s College London , İmmunobiyoloji Anabilim Dalı’ndaki bir araştırma grubunu denetlemektedir.

Tedavi yaklaşımı : Peptit immünoterapisi

Referanslar :

Caroline M. Hull, Mark Peakman , Timothy I. M. Tree.  Regulatory T cell dysfunction in type 1 diabetes: what’s broken and how can we fix it?. Diabetologia , 2017 DOI: 10.1007/s00125-017-4377-1

Emma L. Smith , Mark Peakman. Peptide Immunotherapy for Type 1 Diabetes—Clinical Advances. Front Immunol , 2018 DOI: 10.3389/fimmu.2018.00392 

Bart O Roep, Daniel C S Wheeler, Mark Peakman. Antigen-based immune modulation therapy for type 1 diabetes: the era of precision medicine
Lancet Diabetes Endocrinol , 2018 DOI : 10.1016/S2213-8587(18)30109-8

Anna Grohová , Klára Dáňová , Radek Špíšek ,   Lenka Palová-Jelínková. Cell Based Therapy for Type 1 Diabetes: Should We Take Hyperglycemia Into Account? Front Immunol , 2019 DOI: 10.3389/fimmu.2019.00079

Paolo Monti, Miriam Scirpoli, Andrea Rigamonti, Anya Mayr, Annika Jaeger, Riccardo Bonfanti, Giuseppe Chiumello, Anette G. Ziegler , Ezio Bonifacio. Evidence for In Vivo Primed and Expanded Autoreactive T Cells as a Specific Feature of Patients with Type 1 Diabetes , J Immunol  , 2007 DOI: 10.4049/jimmunol.179.9.5785

DOAN, D. MELVOLD, R. VİSELLİ, S. WALTENBAUGH ,C. :  İmmünoloji Lippincott Görsel Anlatımlı Çalışma Kitapları ( Nobel Tıp Kitabevleri ) , İstanbul 2013

Diğer kaynaklar : https://medicalxpress.com/news/2017-08-immunotherapy-diabetes.html https://www.the-scientist.com/the-nutshell/immunotherapy-promising-for-diabetes-study-31108 https://cordis.europa.eu/project/rcn/105252/brief/en