Beta hücrelerini strese karşı korumak tip 1 diyabeti önleyebilir.

Dünyadaki Diyabet Gelişmeleri:

Beta hücrelerini strese karşı korumak tip 1 diyabeti önleyebilir. Harvard Kök Hücre Enstitüsü ( HSCI ) araştırmacıları insülin üreten hücreleri stres ( Endoplazmik Retikulum Stresi ) ve otoimmün saldırısından koruyan bir ilaç bulduklarını açıkladı.

Çalışmadan öne çıkanlar şunlar:

– İnsülin üreten beta hücreleri bağışıklık sisteminin ilgisini çeken , dolayısıyla onları bağışıklığın hedefi olmaya yatkın bırakan bir protein içeriyor.

– Nature Metabolism’de yer alan bilgi : Gen Nakavt ( Gene Knock-Out ) tekniği ile ” RNLS ” isminde bir genin silinmesi beta hücrelerini otoimmün saldırıya karşı dirençli yaptı ” ( Renalase proteini bu genin bir ürünü )

Araştırmacılar , nakledilen beta hücrelerini korumaya ya da tip 1 diyabetin asıl olarak başlamasını yavaşlatmaya yardımcı olabilen farklı bir strateji belirledi.

Fare modelleri ve insan hücreleri üzerinde yapılan araştırma , ” renalase ” isminde bir proteinin hedeflenmesi işleminin beta hücrelerini strese karşı güçlendirerek onları otoimmün saldırıdan koruyabildiğini gösterdi. Çalışma Nature Metabolism’de yayınlandı.

Ekip ayrıca mevcut , FDA onaylı bir ilacın bu proteini engellediğini ve bu laboratuvar modellerinde beta hücrelerin sağ kalımını arttırdığını gösterdi.

” Beta hücrelerde fonksiyonel anlamda problemler tip 1 diyabetteki otoimmün saldırıyı tetikleyebilir. ”

Adacık Hücre ve Rejeneratif Biyoloji Bölümünde görev yapan araştırmacılar Stephan Kissler ve Peng Yi ” Vücudunuzda beta hücresini çok az işlevsiz kılan ve bağışıklık sisteminin bir hedefi olmaya daha yatkın yapan genler olabilir. Dedi.

işte detaylar;

Tip 1 diyabet Kişinin kendi bağışıklık sistemi insülin üreten beta hücrelerini yok ettiğinde ortaya çıkar. Beta hücrelerinin olmayışı insülin yetersizliğine yol açar ve kişi günlük enjeksiyonlarla yaşamını devam ettirir. Daha önce birkaç grup insan embriyonik veya indüklenmiş pluripotent kök hücrelerinden beta hücreleri oluşturmak için etkili protokoller geliştirse de bağışıklığın bu hücreleri reddetme durumu söz konusu olduğu için araştırma ekibi hücreleri saldırıdan korumanın yollarını aramaya çalıştı.

Beta hücrelerini koruyacak yolları bulmak için genom boyunca genleri teker teker inhibe eden ( engellemek ) bir yaklaşıma yönelip , CRİSPR gen düzenleme yöntemine dayalı bir tarama tekniğini tercih etti ve bu tekniği tip 1 diyabetli farelere ait beta hücre hattına uyguladı.

Hayatta kalan beta hücrelerin CRİSPR Taraması ilgili bir düzine geni ortaya çıkardı. Bunlarda en dikkat çekeni ” renalase ”olarak isimlendirilen bir gen oldu. ( Önceki araştırmalarda bu genin tip 1 diyabetle ilişkisi olduğu gösterilmiştir. )

Bu tarama sonuçlarını doğrulamak için , beta hücreleri tasarlandı.( tasarlanan bu hücrelerin bazısında ” renalase geni ” işlevsel olarak silindi bazısına ise hiç dokunulmadı. ) ve bu işlemlerin ardından diyabetli obez olmayan farelere nakledildi.

İşlem görmemiş hücreler öldü , Ancak renalase geni silinen ( nakavt edilen) hücreler hayatta kaldı.

Araştırma ekibinden Yİ ” Genom-Ölçeğinde CRİSPR taraması yeni hedef keşfi için güçlü bir araçtır. Bu aracın beta hücrelerini koruyan herhangi bir mutasyonu bulmamıza yardımcı olacağını umduk. ” Dedi.

Genom: Hücredeki ya da organizmadaki tüm genlerin toplamı

Mutasyon: Bir organizmanın DNA dizisinde kısıtlı değişimin olması

Bağışıklık hücrelerinin bu hücrelere saldırma ihtimali normal beta hücrelere göre daha düşük.

Araştırmacılar daha sonra ” renalase ” geni olmayan hücrelerin bağışıklık hücre tepkilerinde azalmaya yol açıp açmadığına bakmış ve Bağışıklık hücresinin bu hücrelere saldırma ihtimalinin normal beta hücrelere saldırmasından daha düşük olduğunu bulmuş.

Ayrıca insan hücresi çalışmalarında genin silinmesinin hücreleri endoplazmik retikulum stresine karşı koruduğu görülmüş.

Bunlara ek olarak Kissler’in açıklamalarına göre joslin araştırmacıları tarafından pargyline isimli bir ilaçla fare transplant modelleri üzerinde yapılan bir çalışmada ilacın beta hücrelerini son derece iyi koruduğu tespit edilmiş. Farelere ait beta hücreler üzerindeki incelemelere göre de ilaç ER stresine karşı gerçekten koruma sağlamış. ve insan hücreleri üzerinde de koruyucu etki göstermiş.

Önümüzdeki çalışmalarda ilacın birkaç hastada yeni başlangıçlı tip 1 diyabetin ilerlemesini yavaşlatıp yavaşlatmadığı incelenecek ve fare ve insan hücrelerinde gözlemlenen koruyucu etkinin insanlar için de geçerli olup olmadığı test edilecek.

Sonuçlar pozitif olmaya ederse , ekip pargyline ilacından bile daha iyi koruma sağlayan küçük bir molekül ilaç geliştirmeyi düşünüyor.

Anahtar Kelimeler:

RNLS: ” Renalase ” olarak isimlendirilen bir proteini kodlayan gen

Genom: Hücredeki ya da organizmadaki tüm genlerin toplamı

Mutasyon: Bir organizmanın DNA dizisinde kısıtlı değişimin olması

Endoplazmik Retikulum Stresi Hakkında :

ER Stresi ve Tip 1 Diyabetin Gelişmesi :

Yıllardır tip 1 diyabete neden olan faktörler üzerinde araştırmalar yapılıyor. Bu araştırmalara göre Endoplazmik Retikulum Stresi yani insülin proteinin üretilme sürecinde işlev bozukluğuna yol açan bir durum beta hücrelerinin kaderini önemli derecede değiştiriyor.

Hücrelerdeki endoplazmik retikulumda işlev kapasitesini aşan durumlarda katlanmamış veya hatalı katlanmış proteinler birikiyor. Bu durum ER stresi olarak adlandırılıyor. Hücre bu durumla başa çıkabilmek için katlanmamış protein cevabını harekete ( UPR ) geçiriyor , protein cevabı hücreleri bu durumdan kurtaramazsa hücre ölüyor. (Ron ve Walter, 2007 ) Belkide bu mekanizmanın tam olarak anlaşılması tip 1 diyabetin gelişmesindeki önemli sırları açıklığa kavuşturabilir.

Beta Hücreleri ve Endoplazmik Retikulum Endoplazmik Retikulum , proteinin sentezlenmesinde ( örn : insülinin üretilmesi ) ve katlanmasında önemli rol oynayan bir organeldir. Protein sentezi için bir kalite kontrol merkezidir. Granüllü ve granülsüz olmak üzere iki yapıdan oluşur. Özelleşmiş hücre tiplerinin birçoğu örneğin beta hücreleri , ER’ye tutunmuş ribozomlar tarafından üretilen proteinler salgılar. Beta hücreleri yaşamları boyunca sürekli olarak insülin üretmekle görevli olduklarından içlerinde oldukça gelişmiş endoplazmik retikulumları barındırırlar. Hücrelerin dakikada yaklaşık 1 milyon insülin molekülü ürettiği tahmin ediliyor. ( Scheuner ve Kaufman 2008 )

Diğer salgı hücreleri gibi beta hücreleri de insülin üretmede ve salgılamada normal fizyolojik rollerinin olmasından doğal olarak ER stresine maruz kalmaktadır. Bir düşünün ki bu hücreler algıladıkları glukoz seviyelerine yanıt olarak milyonlarca insülin molekülü üretiyor. Bu dakikada epey bir sayıya tekabül ediyor. Üstelik bu kan şekeri seviyeleri yüksek seviyelerde seyrediyor. Bu insülin molekülleri ( preproinsulin ) olgun , çalışabilir bir insülin haline gelinceye dek katlanma ve her birine düşecek 3 disülfid bağın oluşması için ER lümenine bir hücumla giriyor ve inanılmaz bir boyutta ER stresine neden oluyor. Koşullar bu şekildeyken , beta hücrelerinin ürettiği insülin moleküllerinin pek çoğu ya yanlış katlanıyor ya da yanlış bir şekilde modifiye oluyor.

” Farelerde , beta hücrelerdeki bir genin silinmesi tip 1 diyabeti önlüyor. ” başlıklı haberimizde Wisconsin Üniversitesi’nden Biyo Moleküler Kimya Profesörü Feyza Engin ve ekibinin bu konuyla ilgili önemli çalışmalarına değinmiştik.

Referanslar:

Erica P. Cai, Yuki Ishikawa, Wei Zhang, Nayara C. Leite, Jian Li, Shurong Hou, Badr Kiaf, Jennifer Hollister-Lock, Nese Kurt Yilmaz, Celia A. Schiffer, Douglas A. Melton, Stephan Kissler, Peng Yi. Genome-scale in vivo CRISPR screen identifies RNLS as a target for beta cell protection in type 1 diabetes. Nature Metabolism, 2020; DOI: 10.1038/s42255-020-0254-1