Araştırmacılar ilk kez, bağışıklık sistemini baskılayan tedavi (immünosupresyon) olmadan tip 1 diyabet (T1D) hastasına insülin salgılayan gen düzenlemesi yapılmış adacık hücrelerini nakletti. Elde edilen sonuçlar gösteriyor ki genetik yaklaşımlar sayesinde, hücreler artık bağışıklık tepkisine yol açmıyor ve nakil yapılan hastaların bağışıklık baskılayıcı ilaçlara ihtiyaç duymamasını sağlıyor.
Çalışma raporu The New England Journal of Medicine dergisinde yayınlandı.
İşte detaylar;
Tip 1 diyabette (T1D) insülin üreten hücrelere karşı gelişen bağışıklık yanıtı, transplantasyon girişimlerinin önündeki en büyük engellerden birini oluşturuyor. Bu bağışıklık yanıtı iki yönlü işliyor: İlki, tüm organ nakillerinde görülen yabancı hücrelere karşı gelişen klasik immün yanıt; ikincisi ise T1D’nin temelinde yatan, beta hücrelerine özgü otoimmün yanıt. Ancak araştırmacıların geliştirdiği yeni protokol, şimdiye kadar bu iki engeli de aşabilme potansiyeliyle öne çıkıyor.
Daha önce yapılan çalışmalarda, ölen bir insan donöründen veya rhesus maymunundan elde edilen ve hipoimmün özellik kazandırılarak bağışıklık sistemi tarafından tanınmayacak şekilde düzenlenen adacık hücrelerinin, herhangi bir bağışıklık baskılayıcı tedaviye gerek kalmadan, hem diyabetik farelerde hem de diyabetik cynomolgus maymunlarında diyabeti başarıyla tedavi ettiği gösterilmişti.
Bu yaklaşımı temel alan yeni bir çalışmada ise benzer bir protokole dayanarak, uzun süredir tip 1 diyabetli olan bir hastaya (42 yaşında, 37 yıllık T1D öyküsü bulunan) adacık hücre tedavisi uygulandı. Üstelik bu tedavi, klasik nakillerde zorunlu olan immünosupresif tedaviye ihtiyaç duyulmadan gerçekleştirildi.
Tedavi için, HbA1c seviyesi %6,0 olan 60 yaşındaki bir donörün pankreasından adacık hücreleri izole edildi. Daha sonra, CRISPR-Cas sistemi kullanılarak bağışıklık sistemi tarafından tanınmayla ilişkili iki gen (HLA molekülleri) inaktive edildi. Ek olarak, bağışıklık sisteminin bu eksikliği fark etmemesi için hücrelere CD47 adlı bir protein yapılı molekülü kodlayan gen aktarıldı. Böylece immün sistemden gizlenebilen, mühendislik ürünü adacık hücreleri elde edildi.
Tedavi, genel anestezi ile hastanın ön kol kasının içine enjeksiyonla uygulandı. Nakledilen adacık hücrelerinin durumu 12 hafta boyunca takip edildi ve katılımcının bağışıklık hücreleri tarafından öldürülmediği tespit edildi. Bununla birlikte, antikorlar indüklenmedi ve katılımcının PBMC’leri ve serumu ile inkübe edildiğinde hayatta kaldı. Dolayısıyla çalışma boyunca, hücreleri hedef alan herhangi bir immün yanıt tespit edilmedi.
Şekil 1 : Tedavinin uygulanması
Şekilde 1 verildiği üzere katılımcı genel anestezi altında iken, sol brakiyoradialis kası üzerinde küçük (3,8 cm) bir deri kesiği yapılır (Şekil 1D). Toplam 79,6 milyon adacık hücresi 17 şırıngaya hazırlanıp 17 enjeksiyonla kas içine uygulanır.
Genel Durum:
Şekil 2 : C-peptit Ölçümleri
Şekil 1’de gösterilen 12 haftalık C-peptid ölçümlerine göre hastada başlangıçta (baseline denilen tedavi uygulanmadan önceki durumda) karışık öğün tolerans testi sırasında C-peptid saptanmasa da nakilden 4, 8 ve 12. Hafta sonra yağ, protein ve karbonhidrat içeren sıvı öğüne yanıt olarak C-peptid düzeylerinde yükselme görüldü. Bu durum vücutta beta hücre fonksiyonunun olabileceğine işaret etmektedir.
Şekil 3 : HA1C Düzeylerinde İyileşme
HA1C, 12 haftalık takip süresince yaklaşık %42 azalma gördü. (Şekil 2 ‘de görülmektedir.)
Nakledilen hücrelerin kalıcılığı 4. ve 8. Haftalarda MRG (Manyetik Rezonans Görüntüleme) ile doğrulandı. Ayrıca, MRG ile iltihaplanma veya patolojik değişikliklere dair bir bulguya rastlanmadı.
12 hafta sonra, katılımcının durumu iyi olmaya devam etti.
Toplam dört advers olay meydana geldi ve bunların hiçbiri ciddi değildi. Katılımcıda periferik intravenöz kateterin bulunduğu bölgede hafif tromboflebit gelişti ve ayrıca sol kolunda, muhtemelen cerrahi işleme bağlı olarak, parestezi görüldü.
Sonuç:
Elde edilen veriler Tip 1 diyabetli bir kişinin ön kol kasına nakledilen hücrelerin bağışıklık tepkisi oluşturmadığını göstermektedir: T hücresi aracılı bağışıklık ve donör spesifik antikor artışları ilk 3 hafta içinde zirveye ulaşmış olsa da, tedavi 12 haftalık takip süresi boyunca ölçülebilir bir bağışıklık hücresi veya antikor aracılı yanıt oluşturmamıştır. Ayrıca çalışma, kasın adacık grefti için uygun bir bölge olduğunu göstermektedir
Çalışmanın başyazarı, Uppsala Üniversitesi Hastanesi Endokrinoloji ve Diyabetoloji Kliniği’nden Kıdemli Hekim ve Profesör, Dr. Per-Ola Carlsson, ” Hasta halen insülin tedavisine ihtiyaç duyuyor ancak bu beklenen bir durumdu; çünkü bu erken güvenlik çalışmasının protokolü, tedavi edici miktarın yalnızca %7’si kadar hücre naklini içeriyordu.” Dedi.
Hücresel terapilerde gen düzenleme stratejilerinin güvenliği araştırılmış ve özellikle diyabet çalışmalarından bağımsız olan kanser immünoterapi (CAR-T) çalışmalarında belgelenmiştir. Tedaviyle ilişkilendirilmeyen bir kanser vakası dışında tedavilerin güvenliğini sarsacak bir rapor sunulmamıştır. Ayrıca, bu tedavilerin güvenliği kanıtlandığından, mühendislik ürünü adacık hücrelerinde insersiyonel mutagenezis riski daha da düşük olabilir, çünkü adacık hücreleri genellikle çoğalmayan hücrelerdir.
Bununla birlikte, tedaviyi geliştiren Sana Biotechnology firması, UP421 adlı bu tedavi üzerinde daha fazla inceleme yapmayacağını bildirdi. Bunun yerine, kök hücre kökenli gen düzenlenmiş olan bir adacık hücre ürünü olan SC451 üzerinde çalışmaya devam edecek. Bu yeni tedavi için insanlarda klinik denemelere başlanmasına izin veren resmi başvuru olan IND başvurusunun 2026’nın başlarında yapılması ve kısa süre sonra Faz 1 testlerine başlanması planlanıyor.
Referanslar:
Carlsson, P. O., Hu, X., Scholz, H., Ingvast, S., Lundgren, T., Scholz, T., … & Schrepfer, S. (2025). Survival of Transplanted Allogeneic Beta Cells with No Immunosuppression. New England Journal of Medicine.
https://www.medscape.com/viewarticle/transplanted-islet-cells-survive-without-immune-suppression-2025a1000kqt?form=fpf
