T1D Tedavisinde Yeni Dönem : Ağızdan Alınan İnsülin

T1D Tedavisinde Yeni Yaklaşım: Oral İnsülin

Dünya genelinde 425 milyon diyabetli bulunmaktadır. Bunlardan yaklaşık olarak 75 milyon diyabetli günlük insülin enjeksiyon tedavisi görmektedir. Bilim insanları uzun yıllardan beri diyabetlilerin hayatını kolaylaştıracak yöntemler üzerinde çalışmaktadır. Norveç Tromsø Üniversitesinden araştırmacılar yeni bir yöntem geliştirdi. Çalışma ‘’Nature Nanotechnology ‘’dergisinde yayımlandı.

İşte detaylar;

Oral insülin tedavi yaklaşımının vücut tarafından doğal olarak üretilen insülin salınımını (endojen insülin salınımını) taklit ettiği düşünüldüğü için bu yaklaşım T1D tedavisinde bir çözüm potansiyeli taşımaktadır. Mevcut tedaviler (örn insülin enjeksiyonu) normal insülin salınım fizyolojisine yakın değildir (Gedawy vd., 2018). Bu nedenle bilim insanları transdermal, inhale, nazal, bukkal, oküler, rektal ve çok tercih edilen oral insülin gibi daha az müdahale gerektiren ve daha fizyolojik insülin uygulamalarını diğer bir değişle doğal insülin salınımını taklit edecek uygulamaları geliştirmeye yönelmiştir. Sidney Üniversitesi ve Sidney Yerel Sağlık Bölgesi’ndeki araştırmacılar, UiT ile işbirliği yaparak ilaçların nano taşıyıcılar aracılığıyla karaciğere iletilmesinin mümkün olduğunu yıllar önce keşfetmişlerdi. Bunlarla ilgili yapılan çalışmalar özellikle ağız yoluyla uygulanan gümüş sülfür kuantum noktalarının ince bağırsağı hızla geçip karaciğer tarafından alındığını vurgulamıştı. Bunların genç ve yaşlı farelerde metformin ve NMN gibi ilaçların taşıyıcıları olarak farmakolojileri ve toksikolojileri incelenerek biyoyararlanım açısından etkili oldukları gözlemlenmişti( Hunt vd., 2021).

Ancak insülin alınırken midede parçalanıp vücutta ihtiyaç duyulan yere ulaşamadığı için bu yöntemin geliştirilmesi gerekti. Yeni çalışmada araştırmacılar bu sorunu çözmek için nanoteknolojiden yararlanarak insülin ile kombine bir şekilde pH ve enzime duyarlı kaplama materyali kullandı. 

Oral insülin nematodlar, fareler ve sıçanlar üzerinde son olarak ta babunlar üzerinde araştırıldı. Tedavi gören 20 babunun kan şekeri değerlerinin düştüğü tespit edildi. 

Çalışmanın araştırmacılarından biri olan UİT Norveç Arktik Üniversitesinden Prof. Peter McCourt ‘’ Bu insülin alma yöntemi insülini en çok ihtiyaç duyulan bölgelere ulaştırdığı için daha hassastır. İnsülin enjekte edildiğinde, istenmeyen yan etkilere neden olabileceği tüm vücuda yayılım göstermektedir. ‘’ Dedi.

Araştırmacılar yeni yöntemin 2025 yılında insanlarda test edilmeye hazır olduğunu belirtmektedir.

İşte Araştırmanın detayları:

Oral İnsülin ve Oral İnsülinin Çalışma Mekanizması:

Yeni yöntem normal insülin salınım fizyolojisine benzer şekilde ve subkutan insülin enjeksiyonlarından farklı olarak hepatik portal ven yoluyla dolaşıma ulaşmakta ( Zijlstra vd., 2014). 

Fig. 1 Enjeksiyon tedavisi ile oral insülinin çalışma şekli: Subkutan (SC) enjeksiyona karşı oral insülinin teorik avantajı.

Çalışmada uygulandıktan sonra içerdiği insülin proteinlerinin karaciğere ulaşana kadar mide asidi ve sindirim enzimleri tarafından parçalanmasını önleyen bir koruyucu kaplama oluşturulmuştur.

Bu kaplama daha sonra karaciğerde, yalnızca kan şekeri seviyeleri yüksek olduğunda aktif olan enzimler tarafından parçalanıp insülin serbest bırakılmaktadır.

Oral İnsülin pH ve enzime duyarlıdır :

İnsülinin oral yoldan alınmasında karşılaşılan başlıca zorluklar düşük pH’da yüksek çözünürlüğü ve bozunmasıdır. Araştırmacılar bunun üstesinden gelmek için insülin molekülü ile gümüş sülfür kuantum noktaları (Ag2S QDs) denilen parçacıkları birleştirecek bir yöntem geliştirmiş. Bu yöntemin düşük pH ortamında insülinin çözünürlüğünü azalttığı tespit edilmiş.

İnsülinin korunması ve kontrollü salınımı için ilaç ve biyomedikal gibi alanlarda kullanılan CS/GS kopolimeri(glukoz polimeri) denilen nanoteknolojik partiküller tercih edilmiş. Bu partiküllerin hem α hem de β glikozidik bağları içerdiği görünmekte ve bu formdaki bozunmaya duyarlı olacak şekilde tasarlanmıştır (Parçalanma insülin salınımına yol açıyor.).

İnsülin moleküllerini kaplayan bu glukoz polimerlerin farelerde hangi konsantrasyonlarda açlık kan şekerini azaltabildiği incelenmiş. Yalnızca 100 μg ml-1 miktar konsantrasyonda açlık kan şekerini azalttığı tespit edilmiştir.

Fig. 2 :oral insulin (QD-INS–CS/GS)

İnsülin molekülü glukoz polimerle kaplanmıştır. TEM mikroskobunda oral insülinin yapısı gösterilmiştir (Fig.2 .c).

Enzimatik Yolla Parçalanma ve İnsülin Salınımı :

pH seviyesine, enzime ve sıcaklığa bağlı koşullar altında CS/GS ile kaplı insülin tedavisinde (oral insülin) insülin salınımının kontrolü takip edildi (örn: salınım hızı). Hepatosit Kültürlerde çeşitli hidroliz enzimleri , düşük pH değerleri ve sıcaklıklarla birlikte insülin salınımı ölçüldü. Özellikle Selülaz veya β-glukozidaz enzimleri ile yapılan incelemeler insülinin hızlı bir şekilde salınımını göstermiştir. Ayrıca insülin salınım oranı sıcaklı ve düşük pH ile artmıştır. Bununla birlikte insülin içeren nano yapıda bir kaplama molekülü olarak kullanılan CS/GS’nin özellikle β-glukozidaz enzimine karşı yüksek duyarlılıkta olduğu gösterilmiştir.

İnsülinin salınmasının ardından kitle spektrometrisi kullanılarak yapılan analizler salınan insülinin büyük ölçüde monomer bir formda olduğunu göstermiştir (%87.5’i monomer, %11.5’i dimer ve <1.0% ‘si trimer). 

Oral İnsülinin Glukoz Metabolizmasındaki Etkisinin İncelenmesi

Farelerde Oral Glukoz Tolerans Testleri kullanılarak yapılan çalışmalarda yüksek dozda subkutan insülin enjeksiyonu (5 IU kg–1 ) hipoglisemiye neden olurken oral insülin 300 IU kg-1 dozda bile hipoglisemiye neden olmamıştır. Oral insülinin hipoglisemiye yol açabilecek doz miktarlarının araştırılması için aç bırakılan farelerde yüksek dozda tedavi uygulaması gerçekleştirildi. Olumsuz hipoglisemi durumu için gereken minimal dozajın 500 IU kg–1  olduğu letal dozajın ise 1,800 IU kg–1  olduğu rapor edildi.

Hayvan Modellerinde Oral İnsülin ile Yapılan Çalışmalar:

Oral insülin T1D’li hayvan modellerinde etkinlik sağladı:

T1D’li hayvan modellerinde (Obez olmayan diyabetik fareler ve sıçanlar) subkutan insülin enjeksiyonu ile CS/GS ile kaplı insülin içeren partiküllerin(oral insülin) farmakolojik etkileri tek doz ve/veya kronik tedavi şeklinde olmak üzere karşılaştırıldı. 

Obez olmayan farelerde hem subkutan insülin enjeksiyonu hem de oral insülin ile tedavi 15 dakika içinde kan şekerini azalttı. Bu örneklerin her ikisi de artan dozla birlikte kan şekerinde doza bağlı azalma gösterdi.

Bu iki tedavi ile 2 haftalık uygulamalarda oral insülinin tedavi süreci boyunca kan şekerini 200 mg/dL seviyesinin altında (<11,1 mmol l-1) tuttuğu gösterildi. 

Diyabetik sıçanlarda hem enjeksiyon tedavisi hem de oral insülin tedavisi ile kan şekerinde doza bağlı benzer bir azalma gözlemlendi.

6 haftalık uzun süreli tedaviden elde edilen sonuçlarda subkutan insülin enjeksiyon tedavisi gören sıçanlarda kiloda %30 artış olurken oral insülinle tedavi gören farelerde hiçbir değişiklik olmadığı gözlemlendi. 

Oral insülin insan dışındaki primatlarda etkinlik sağladı.

Primatlar olarak ifade edilen insana benzer biyolojik ve davranışsal özelliklere sahip memeli hayvan grubunda oral insülinin klinik uygulamalar için etkinliği ve hazır olup olmama durumu incelendi.  Bunun için seçilen babunlarda (diyabetli olmayan) Oral insülin ile tedavi (5 ve 10 IU kg–1 ) kan şekerinde sırasıyla %10 ve %13 azalma sağladı ve etkiler 15-30 dakikada gözlemlendi. Herhangi bir hipoglisemi durumu dahil olmak üzere olumsuz bir durum rapor edilmemiştir.

Ek not: Bu çalışmada babunlara insülin tolerans testi uygulanmıştır.

Sonuç:

Bu çalışma kimyasal süreçlerden geçerek hazırlanan insülinin bu formülasyonunun insanlarda değerlendirilmesi için temel teşkil etmekte. Araştırmacılar ilerleyen zamanlarda yapılacak çalışmalarda deneklerde güvenli olduğundan emin olunması için doktorlar ile işbirliği içinde çalışmaların yürütülmesi gerektiğini belirtmektedir.

Çalışmadan elde edilen kayda değer verilerden biri de fare, sıçanlarda ve babunlarda hipoglisemi durumu görülmemesidir.

Çalışmadaki oral insülin basit ve tekrarlanabilir bir üretim sürecine sahiptir. Bununla birlikte Glukozidaz enzimine duyarlı materyallerin kullanımının kilit bir yönü, bu enzimlerin sakkarit/glikozit/fruktoz parçalanmasını kolaylaştırmasıdır.

Araştırmacılar insanlar üzerinde deneme çalışmalarının 2025 yılında başlatılacağını belirtmektedir. Bu çalışmalar 3 aşamada gerçekleştirilecek. Normal ve diyabetli hastalarda yapılacak faz 1 çalışmasında oral insülinin güvenlik durumu ve hipoglisemi insidansı incelenecektir. 

Referanslar: