Yapılan çalışmalar, kök hücre kaynaklı insülin üreten beta hücre replasman (kök hücre nakli) tedavisinin, şiddetli hipoglisemi riski yüksek olan tip 1 diyabetli bireylerde kayda değer fayda sağlamaya devam ettiğini gösterdi. Bununla birlikte primatlar üzerinde yapılan diğer çalışmalarda bağışıklık sistemini baskılayan ilaç gereksinimi olmayan adacık hücre tedavisinin başarılı bir şekilde hastanın vücuduna yerleştiğinde işlev gördüğü ve bağışıklık tepkisi oluşturmayarak insülin gereksinimi olmadan yaşamalarını sağladığı bildirildi.
Chicago Üniversitesi, cerrahi profesörü olan Piotr Witkowski, MD, PhD, yakın zamanda düzenlenen Amerikan Diyabet Birliği (ADA) 84. Bilimsel Oturumlarında T1D tedavisinde son çalışma verilerine ilişkin güncel verileri paylaştı.
Witkowski, “Bu veriler, tip 1 diyabetli kişilerde VX-880’in tedavi edici potansiyelini vurguluyor ve VX-880’in önemli bir gelişmeye doğru daha fazla değerlendirilmesini destekliyor” dedi.
İşte detaylar;
Kök hücre kaynaklı adacık hücre tedavisi, sınırsız miktarda bulunabilmesi, hücrelerin kalitesini ve miktarını standardize edebilme yeteneği ve donörden kaynaklı enfeksiyon riskini en aza indirme veya ortadan kaldırma dahil olmak üzere diğer mevcut yöntemlere (tüm pankreas ya da ölmüş bir donörden alınan adacık nakline) göre T1D tedavisinde birkaç potansiyel avantaja sahiptir. Halen bağışıklık baskılayıcı ilaç gereksinimi olsa da, mevcut araştırma çabaları adacık hücreleri korunmuş şekle getirmeye (kapsülleme) veya bağışıklık sisteminden kaçabilmeleri için genetik olarak değiştirmeye odaklanmıştır. Bunlardan biri olan VX-880, kök hücrelerinden tümüyle adacık hücrelerine dönüştürülmüş VX-880 adacık hücre infüzyon tedavisidir. Bu tedavi nakledilen hücrelerin korunması için bağışıklık sistemini baskılayan ilaç gereksinimi olan bir tedavidir.
Şu anda, çalışmaya seçilen hastalar, bağışıklık baskılayıcı tedavinin riskinden daha büyük bir tehlike olarak görülen sık sık şiddetli hipoglisemi (kan şekerinin çok düşük seviyelere düşmesi) yaşayan hastalardır.
Endokrinolog Dr. David T. Ahn çalışmalarla ilgili ”Bir bakıma, insülinsiz yaşamayı başarmak işin yarısıdır. Diğer yarısı ise bunu korumaktır.” Dedi.
Hastalar yan etki olmadan fayda sağlamaktadır :
Faz 1/2 çok merkezli yapılan FORWARD isimli bir çalışma, tekrarlayan şiddetli hipoglisemi ile komplike olmuş tip 1 diyabetli kişilerde VX-880 allojenik kök hücre kaynaklı, tamamen dönüştürülmüş, insülin üreten adacık hücre tedavisini araştırdı. Tedavi hepatik portal vene (karaciğere kan taşıyan damar ) infüzyonla uygulanmakta.
Çalışmada nakilden sonra en az 6 ay geçiren 14 hastanın ortalama yaşı 44 ve 23 yıllık bir diyabet geçmişi bulunmaktaydı. Başlangıç A1c’leri ortalama %7,8 olup, toplam günlük insülin dozu 39 üniteydi (0,54 ünite/kg/gün). Hepsinin açlık C-peptidi tespit edilemez düzeydeydi.
Bu zamana kadar bu 14 hastanın 12’sine tedaviden (VX-880) tek infüzyon şeklinde tam doz uygulanmıştı ve hepsinin en az 150 günlük takibi bulunurken, üç hastanın bir yıllık takibi bulunuyordu. Hastaların hepsinde adacık hücrelerinin vücuda yerleşip fonksiyon gösterecek hale geldiği ve insülin üretiminin (endojen) olduğu tespit edildi. Bununla birlikte karışık öğün tolerans testi (mixed meal tolerance test) ile değerlendirildiğinde 90. Günde glikoz seviyelerinde iyileşme görüldü.
12 hastanın tamamı 180. gün ile 1 yıl arasında A1c seviyesinde < %7 azalma sağladı ve hiçbiri 90. günden itibaren ciddi hipoglisemi durumu yaşamadı. 12 hastadan 11’inde 180. gün ile en sonki ziyaretleri arasında insülin enjeksiyon (ekzojen insülin) kullanımında azalma oldu veya kullanımı ortadan kalktı.
180. gün ziyaretini tamamlayan 10 hastadan yedisi artık insülin kullanmıyordu, ikisinin toplam günlük insülin dozunda yaklaşık %70 azalma olup bu hastaların gelecekte insülini bırakabilme durumu bulunmaktadır. Bir hastanın insülin dozunda yaklaşık %24 azalma olduğu belirtilmiş.
Tüm 12 hastada, sürekli glikoz ölçüm sistemi ile ölçülen hedef aralığındaki ( 70-180 mg/dL) süre, başlangıçtaki %49,5 seviyesinden 90. günde %76,1’e yükseldi. Ayrıca bu sürenin %1’den azı aralığın altındaydı. Bununla birlikte zamanla daha fazla iyileşme görüldü. 1 yıllık zaman sınırını geçen üç hasta için aralıktaki süre, %95,5 oldu ve bu hastaların kan şekeri hedef aralığın altına düşmedi.
Olumsuz Durumların hiçbiri Tedaviden (VX-880) Kaynaklı Değil :
14 hastanın tamamı, olumsuz durumlar yaşadı. Ancak, çoğu hafif ila orta şiddetteydi ve infüzyon prosedürü, immünosupresyon veya tip 1 diyabetin komplikasyonlarıyla ilgiliydi.
Witkowski sunumunda şirketin Ocak 2024’te duyurduğu iki çalışma katılımcısının ölümleri hakkında da ayrıntılı bilgiler verdi; bunların hiçbiri VX-880 tedavisiyle ilgili değildi.
Aslında, tedaviye bağlı ciddi bir olumsuz olay yaşanmadı. Bu durumların çoğu infüzyon prosedüründen veya bağışıklık sistemini baskılayan bir tedaviden (immünosupresyon) kaynaklanıyordu.
Gelecekte: Geliştirilmiş veya İmmünosupresyona İhtiyaç Olmayan Çözümler :
Witkowski, Kök hücre kaynaklı adacıkları hastanın bağışıklık sisteminden korumak için üç ana stratejinin araştırıldığını belirtti. Bunlar : vücudun bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar, fiziksel bir koruma sağlayan kapsülleme sistemi ve adacıkların daha az immünojenik hale getirilmesi (daha az bağışıklık yanıtı oluşturabilmesi) ve böylece immün saldırıdan kaçınmasını sağlamak için gen düzenleme yöntemi.
Vertex, şu anda VX-264 adlı, tamamen dönüştürülmüş kök hücre kaynaklı adacık hücre tedavisinin güvenliği, tolere edilebilirliği ve etkinliğini araştıran faz 1/2 çok merkezli bir çalışma yürütmektedir. Bu tedavi, korunmalı (immünoprotektif) bir cihazla kapsüllenmiş şekilde karın duvarına yerleştirilmekte ve bu nedenle bağışıklığı baskılayan tedaviyi (immünosupresyon) gerektirmemektedir.
2022 yılında, daha sonra Vertex tarafından satın alınan ViaCyte adlı şirket, CRISPR Therapeutics’in gen düzenleme teknolojisi ile ortaklaşa, genetik olarak düzenlenmiş pankreatik progenitör hücrelerinin bir çalışmasını başlatmıştı. Planlanan 10 hastadan ilkine hücre tedavisi uygulanmış, ancak herhangi bir veri paylaşılmamıştı.
Diğer Çalışmalar :
Diyabet hastalarında pankreas adacık hücrelerinin allojenik nakli, sürekli bağışıklık baskılayıcı tedavi gereksinimi ve bu tedavinin yol açtığı sağlık sorunları nedeniyle büyük ölçüde zorlaşmaktadır.
Yapılan çalışmalarda genetik olarak değiştirilmiş (B2M−/−, CIITA−/−, CD47+), bağışıklık sistemine karşı dirençli (hipoimmün) yapay adacık hücrelerinin (p-islets) bağışıklık sistemi normal çalışan (tamamen immünokompetan) bir maymuna allojenik nakli uygulandı. Naklin ardından hücrelerin stabil bir endokrin fonksiyonu gösterecek şekilde yerleştiği ve maymunların insülinsiz yaşamasını sağladığı bildirildi. Ayrıca bağışıklık baskılayıcı tedavi olmadan herhangi bir ölçülebilir bağışıklık tepkisi oluşturmadı.
Çalışmanın ayrıntıları:
Sonradan diyabet gelişen ve bu nedenle günlük insülin enjeksiyonu (günde 2 ünite) uygulanan 13 aylık bir erkek maymunda 78 gün sonra tedaviye başlandı. 6 gün sonra insülin enjeksiyonları günde 1 üniteye düşürüldü; 3 gün sonra günde 0.5 ünite; ve tekrar üç gün sonra insülin tamamen kesildi. Adacık hücre nakli sırasında veya sonrasında herhangi bir immünosupresyon uygulanmadı. Tedavi almadan önce düşük olan serum c-peptid düzeyi nakilden 1 hafta kadar kısa bir süre sonra normale döndü ve 6 aylık takip süresi boyunca stabil kaldı. Ayrıca, hasta 6 ay boyunca sıkı bir şekide kontrol edilen kan glukoz seviyeleri sergiledi.
Referanslar :
Hu, X., White, K., Young, C., Olroyd, A. G., Kievit, P., Connolly, A. J., … & Schrepfer, S. (2024). Hypoimmune islets achieve insulin independence after allogeneic transplantation in a fully immunocompetent non-human primate. Cell Stem Cell, 31(3), 334-340.
https://www.medscape.com/viewarticle/stem-cell-derived-islets-continue-show-benefit-t1d-2024a1000cx1
